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近日，從中國(guó)科學(xué)院空天信息創(chuàng)新研究院（空天院）傳感器技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獲悉，該院王蜜霞副研究員/蔡新霞研究員與浙江大學(xué)（浙大）虞燕琴教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（瑞金醫(yī)院）羅艷教授團(tuán)隊(duì)交叉合作，提出了大腦睡眠與覺(jué)醒轉(zhuǎn)換神經(jīng)信息檢測(cè)的新策略，成功研制出新型雙模植入式腦機(jī)接口微電極陣列。這一發(fā)現(xiàn)為深腦環(huán)路睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換的實(shí)時(shí)解析、智能腦機(jī)接口效能提升及神經(jīng)調(diào)控治療精準(zhǔn)評(píng)估提供了關(guān)鍵技術(shù)工具。相關(guān)研究成果日前發(fā)表于中國(guó)科協(xié)與美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）合辦、《Science》科學(xué)旗下首本合作期刊《Research》科學(xué)研究。

一、研究背景

破譯睡眠-覺(jué)醒周期的動(dòng)態(tài)神經(jīng)機(jī)制，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的世界級(jí)前沿難題。睡眠作為維持大腦穩(wěn)態(tài)、支持認(rèn)知功能的核心生理過(guò)程，關(guān)鍵依賴(lài)特定腦區(qū)中神經(jīng)元電活動(dòng)與神經(jīng)化學(xué)信號(hào)的精細(xì)協(xié)同。而伏隔核作為獎(jiǎng)賞與動(dòng)機(jī)環(huán)路的重要節(jié)點(diǎn)，其內(nèi)部的多巴胺動(dòng)態(tài)與神經(jīng)元放電模式，正是調(diào)控睡眠階段轉(zhuǎn)換的核心生物學(xué)基礎(chǔ)。然而，現(xiàn)有的神經(jīng)傳感技術(shù)在實(shí)現(xiàn)電生理與神經(jīng)化學(xué)信號(hào)的原位同步檢測(cè)方面仍面臨顯著局限。盡管已有研究嘗試將電化學(xué)功能集成于微電極陣列以實(shí)現(xiàn)同步采集，但現(xiàn)有集成方案仍存在兩大技術(shù)瓶頸：其一，系統(tǒng)普遍依賴(lài)于外部植入的參比電極，其尺寸較大、植入創(chuàng)傷顯著，且長(zhǎng)期穩(wěn)定性較差，嚴(yán)重影響器件的生物相容性與信號(hào)可靠性；其二，傳統(tǒng)修飾方法多采用整體性涂層策略，易導(dǎo)致不同功能位點(diǎn)之間發(fā)生信號(hào)串?dāng)_，難以同時(shí)實(shí)現(xiàn)高靈敏度的神經(jīng)化學(xué)檢測(cè)與高保真度的電生理記錄。這些根本性缺陷制約了在體神經(jīng)功能耦合數(shù)據(jù)的質(zhì)量與穩(wěn)定性，也阻礙了對(duì)睡眠等復(fù)雜狀態(tài)下神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的深入解析及相關(guān)干預(yù)策略的轉(zhuǎn)化探索。在此背景下，亟需研發(fā)一款能長(zhǎng)期、穩(wěn)定地同步捕獲自由活動(dòng)動(dòng)物特定腦區(qū)電生理與神經(jīng)化學(xué)信號(hào)的新型雙模腦機(jī)接口核心微器件。這一技術(shù)突破不僅對(duì)揭開(kāi)睡眠神經(jīng)調(diào)控機(jī)制的神秘面紗具有重要科學(xué)價(jià)值，更為睡眠障礙及相關(guān)神經(jīng)精神疾病的精準(zhǔn)診療，提供了核心技術(shù)支撐和清晰的轉(zhuǎn)化路徑。

二、研究進(jìn)展

團(tuán)隊(duì)成功研制出一種靶向修飾的三電極集成式多通道微電極陣列。該器件采用靶向功能化策略，為集成三電極系統(tǒng)的不同功能位點(diǎn)賦予專(zhuān)一性能：多巴胺檢測(cè)工作電極修飾PtNPs/PEDOT:PSS/Nafion復(fù)合材料，顯著提升選擇性與靈敏度；電生理記錄電極修飾PtNPs/PEDOT:PSS，有效降低阻抗、優(yōu)化信號(hào)質(zhì)量；參比電極采用IrOx修飾，大幅增強(qiáng)其在體長(zhǎng)期穩(wěn)定性（圖1）。該設(shè)計(jì)在單一探針上實(shí)現(xiàn)了高性能電化學(xué)檢測(cè)與電生理記錄的有機(jī)融合。

圖1：靶向特異性修飾的集成式神經(jīng)微電極陣列結(jié)構(gòu)示意圖

圖2展示了不同位點(diǎn)修飾后的形貌特征。掃描電鏡結(jié)果顯示，通過(guò)靶向修飾策略，各功能位點(diǎn)之間形貌區(qū)分清晰，未出現(xiàn)材料交叉覆蓋現(xiàn)象。特別是在電化學(xué)位點(diǎn)成功構(gòu)筑了Nafion覆蓋層，而相鄰的電生理記錄位點(diǎn)保持潔凈，證實(shí)該策略在微米尺度上實(shí)現(xiàn)了功能涂層的空間選擇性控制。參比電極表面則形成了典型的IrOx多孔結(jié)構(gòu)，展現(xiàn)出適于穩(wěn)定電位響應(yīng)的電化學(xué)界面形貌。

圖2：功能位點(diǎn)的形貌修飾差異性表征結(jié)果

在完成器件制備與體外性能標(biāo)定后，研究進(jìn)一步在自由活動(dòng)小鼠模型中同步采集了睡眠-覺(jué)醒周期中的多巴胺動(dòng)態(tài)與神經(jīng)活動(dòng)（圖3）。結(jié)果顯示，多巴胺釋放在清醒期達(dá)到峰值，在非快速眼動(dòng)睡眠期降至最低，并在從快速眼動(dòng)睡眠向清醒過(guò)渡時(shí)出現(xiàn)最為顯著的濃度躍升，表明多巴胺在驅(qū)動(dòng)睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)換中扮演關(guān)鍵角色。

圖3：清醒、非快速眼動(dòng)期、快速眼動(dòng)期間多通道神經(jīng)元電生理活動(dòng)與多巴胺信號(hào)的同步變化特征

進(jìn)一步對(duì)神經(jīng)元放電活動(dòng)的分析成功識(shí)別出三類(lèi)功能特異的細(xì)胞群體，分別為REM休眠神經(jīng)元（RINs）、REM穩(wěn)定神經(jīng)元（RSNs）和REM節(jié)律神經(jīng)元（RRNs）（圖4）。其中，RSNs與RRNs在清醒期表現(xiàn)出最高的放電頻率，而在非快速眼動(dòng)睡眠期活躍度顯著降低。值得注意的是，這兩類(lèi)神經(jīng)元的放電動(dòng)態(tài)與多巴胺釋放水平呈現(xiàn)出高度同步的變化趨勢(shì)：多巴胺濃度在清醒期達(dá)到峰值（1.27 ± 0.12 μM），在非快速眼動(dòng)睡眠期降至最低（0.71 ± 0.04 μM），并在從快速眼動(dòng)睡眠向清醒過(guò)渡時(shí)出現(xiàn)顯著躍升。這種神經(jīng)電活動(dòng)與神經(jīng)化學(xué)信號(hào)在時(shí)間上的高度協(xié)同，為闡釋多巴胺能系統(tǒng)與特定神經(jīng)元群體在睡眠-覺(jué)醒周期調(diào)控中的耦合機(jī)制提供了直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

圖4：清醒、非快速眼動(dòng)期、快速眼動(dòng)期間單神經(jīng)元放電活動(dòng)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

三、未來(lái)展望

本研究基于靶向修飾的新型三電極集成式微電極陣列，構(gòu)建出突破性的雙模態(tài)同步傳感技術(shù)平臺(tái)，成功實(shí)現(xiàn)了腦深部核團(tuán)電生理信號(hào)與神經(jīng)化學(xué)動(dòng)態(tài)的原位同步監(jiān)測(cè)。該平臺(tái)通過(guò)特異性靶向修飾策略，在工作電極、參比電極和記錄電極表面分別構(gòu)建功能特異的納米復(fù)合材料界面，精準(zhǔn)攻克了傳統(tǒng)電極長(zhǎng)期穩(wěn)定性不足、信號(hào)選擇性差的核心技術(shù)瓶頸。這一突破不僅為解析睡眠 - 覺(jué)醒調(diào)控神經(jīng)機(jī)制提供了關(guān)鍵技術(shù)工具，更拓寬了帕金森病、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病在體機(jī)制研究與藥物評(píng)價(jià)的路徑。在應(yīng)用層面，模塊化設(shè)計(jì)展現(xiàn)出巨大潛力：通過(guò)調(diào)整靶向修飾策略，可拓展至谷氨酸、5 - 羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的特異性監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)從雙模態(tài)到多模態(tài)的跨越。這種同步捕獲神經(jīng)電與多類(lèi)化學(xué)信號(hào)的集成傳感方案，為深腦環(huán)路實(shí)時(shí)解析、智能腦機(jī)接口效能提升及神經(jīng)調(diào)控治療精準(zhǔn)評(píng)估提供了全新技術(shù)方向，未來(lái)將在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)與臨床診療領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。