由美國圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院領(lǐng)導的一項國際臨床試驗表明,針對侵襲性血癌患者,采用CRISPR基因編輯技術(shù)去除供體干細胞表面特定蛋白后,再進行干細胞移植,可成功躲避CAR-T“誤殺”,防止嚴重毒性反應(yīng),并為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件。該研究為急性髓系白血病等難治性血液腫瘤提供了新的治療策略。研究結(jié)果發(fā)表在近期《自然·醫(yī)學》期刊上。

對于高度侵襲性血癌,干細胞移植常是唯一可能治愈的手段,但術(shù)后復(fù)發(fā)率依然較高。CAR-T細胞療法對部分血癌療效顯著,但核心障礙在于,CAR-T細胞在攻擊癌細胞的同時,也會“誤殺”健康的供體干細胞,引發(fā)危險的炎癥反應(yīng)。
此次的解決方案是在移植前利用基因編輯技術(shù),從供體干細胞中敲除CD33蛋白。CD33僅存在于造血細胞表面,且已有證據(jù)表明它對血液干細胞的正常功能并非必需。
這項1/2期多中心臨床試驗在美國和加拿大共15個中心開展,30名具有高復(fù)發(fā)風險的急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征成人患者接受了CD33缺失的供體干細胞移植。所有患者均成功實現(xiàn)植入,血小板生成恢復(fù)的平均時間與標準移植相當。作為概念驗證,患者術(shù)后接受了靶向CD33的吉妥珠單抗奧唑米星的維持治療。該藥物雖有助于預(yù)防復(fù)發(fā),但使用中常因損傷血細胞導致白細胞、紅細胞及血小板嚴重降低,并伴隨肝毒性風險。此次試驗中,接受基因編輯干細胞移植的患者在各劑量水平下血細胞計數(shù)均保持穩(wěn)定,未出現(xiàn)常規(guī)移植后常見的嚴重血細胞減少問題。
治療期間的副作用與標準干細胞移植相似。研究期間共有7例患者死亡,其中4例死于疾病進展,3例死于移植相關(guān)并發(fā)癥,平均隨訪生存期約14個月。
團隊此前還報告了一例高危急性髓系白血病患者的治療經(jīng)過:該患者接受CD33缺失干細胞移植后復(fù)發(fā),隨后接受了來自同一供體的靶向CD33的CAR-T細胞治療,最終實現(xiàn)完全緩解。術(shù)后一年多,患者仍保持無癌狀態(tài),骨髓中已建立缺CD33的血細胞生成系統(tǒng)。
上述結(jié)果意味著人們有望在不損害健康供體細胞的前提下,大幅提升對侵襲性血癌的治療效果。
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